اکسیر جوانی در رگ‌های سیستم ایمنی

 انقلاب در پزشکی بازساختی: چگونه دانشمندان با برنامه‌ریزی کبد، ساعت بیولوژیک سیستم ایمنی را به عقب بازگرداندند؟

جوانسازی سیستم ایمنی با تکنولوژی mRNA

پژوهشگران MIT و مؤسسه براد به رهبری فنگ ژانگ، با بهره‌گیری از تکنولوژی mRNA و نانوذرات لیپیدی (LNPs)، روشی انقلابی برای معکوس کردن فرآیند تحلیل رفتن سیستم ایمنی ابداع کرده‌اند. از آنجا که غده تیموس (مرکز آموزش سلول‌های T) پس از بلوغ دچار تحلیل (Involution) شده و به بافت چربی تبدیل می‌شود، بدن در سنین بالا قدرت دفاعی خود را از دست می‌دهد. در این استراتژی جدید، دانشمندان کبد را مهندسی کردند تا وظایف تیموس را بر عهده بگیرد. با تزریق دستورالعمل‌های ژنتیکی برای سه پروتئین کلیدی DLL1، FLT-3 و IL-7، کبد شروع به ترشح سیگنال‌هایی می‌کند که ارتش سلول‌های ایمنی را بازسازی و جوان می‌کند. این روش نه تنها پاسخ به واکسیناسیون را در مدل‌های مسن دو برابر کرد، بلکه اثربخشی ایمونوتراپی سرطان را نیز به شکل چشمگیری بهبود بخشید. این پلتفرم برخلاف ویرایش ژنی، ایمن و گذرا بوده و دریچه‌ای نو به سوی افزایش Healthspan (طول عمر در سلامت) گشوده است.

سایبرکست قسمت 89 : RNA؛ پیام‌رسان هک پیری سیستم ایمنی.

تبدیل کبد به «کارخانه جایگزین» برای تولید سلول‌های T جوان و مبارزه با پیری.

پایان دوران ضعف دفاعی؛ بازسازی ظرفیت‌های غده تیموس با نانوذرات هوشمند mRNA.

تصور کنید روزی فرا برسد که تقویم زندگی شما عدد ۸۰ یا ۹۰ را نشان دهد، اما سیستم دفاعی بدنتان با همان دقت، سرعت و صلابت یک جوان ۲۰ ساله در برابر ویروس‌ها، باکتری‌ها و حتی سلول‌های سرطانی ایستادگی کند. این رویایی است که تا همین چند سال پیش در قلمرو علمی-تخیلی دسته‌بندی می‌شد، اما امروز به لطف نبوغ دانشمندان مؤسسه تکنولوژی ماساچوست (MIT) و مؤسسه براد (Broad Institute)، به واقعیتی ملموس در دنیای آزمایشگاه تبدیل شده است. پژوهشگران موفق شده‌اند با استفاده از تکنولوژی انقلابی mRNA (همان پلتفرمی که جهان را در برابر پاندمی کووید-۱۹ نجات داد)، روشی را ابداع کنند که به واسطه آن، بدن انسان می‌تواند ساعت بیولوژیک سیستم ایمنی خود را به عقب بازگرداند. این دستاورد که نتایج آن در ژورنال بسیار معتبر Nature منتشر شده، نشان می‌دهد که ما می‌توانیم به جای تسلیم شدن در برابر فرسودگی طبیعی بدن، زیرساخت‌های دفاعی خود را دوباره از نو بسازیم.

برای اینکه عمق این فاجعه بیولوژیکی و البته بزرگی این موفقیت را درک کنیم، باید ابتدا با “قهرمان خاموش” بدنمان یعنی غده تیموس آشنا شویم. تیموس اندام کوچکی است که در پشت استخوان سینه و درست در مقابل قلب قرار گرفته است. این غده در واقع “دانشگاه افسری” یا مرکز آموزش عالی سیستم ایمنی ماست. وظیفه اصلی تیموس، آموزش و تکامل سلول‌های T است؛ سربازان نخبه‌ای که وظیفه شناسایی دقیق دشمنان و نابودی تومورها را بر عهده دارند. درون این غده، سلول‌های T نابالغ فرآیند بسیار پیچیده‌ای از نقاط بازرسی (Checkpoints) را طی می‌کنند تا اطمینان حاصل شود که هم کارآمد هستند و هم به بافت‌های خودی بدن حمله نمی‌کنند. علاوه بر این، تیموس با ترشح فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها، بقا و تنوع این سربازان را تضمین می‌کند. اما مشکل بزرگ اینجاست که تیموس یکی از نخستین اندام‌هایی است که فرآیند تحلیل رفتن آن، موسوم به Thymic Involution، بلافاصله پس از بلوغ آغاز می‌شود. با رسیدن به سن ۷۵ سالگی، این غده استراتژیک عملاً به بافت چربی تبدیل شده و کارایی خود را از دست می‌دهد؛ اتفاقی که منجر به کاهش شدید تولید سلول‌های T جدید و ضعیف شدن ارتش دفاعی بدن در برابر بیماری‌های دوران پیری می‌شود .

تا به امروز، تلاش‌های دانشمندان برای معکوس کردن این روند با بن‌بست‌های جدی مواجه بود. روش‌های سنتی مانند تزریق مستقیم فاکتورهای رشد به خون، اگرچه در ظاهر منطقی به نظر می‌رسید، اما در عمل باعث بروز عوارض جانبی شدید و غیرقابل کنترلی در سایر بخش‌های بدن می‌شد. برخی دیگر از محققان نیز به دنبال استفاده از سلول‌های بنیادی برای بازسازی فیزیکی غده تیموس بودند که با چالش‌های پیچیده مهندسی بافت روبرو است. اما تیم تحقیقاتی MIT به رهبری فنگ ژانگ (Feng Zhang)، دانشمند برجسته و پیشرو در مهندسی ژنتیک، مسیر کاملاً متفاوتی را برگزیدند. آن‌ها به جای تلاش برای تعمیر یک عضو از کار افتاده، از یک رویکرد سنتتیک یا ترکیبی استفاده کردند؛ یعنی استفاده از ظرفیت‌های موجود در اندام‌های دیگر برای انجام وظایف غده تیموس. فنگ ژانگ در این باره می‌گوید:“ما در واقع بدن را مهندسی می‌کنیم تا سیگنال‌های حیاتی تیموس را در جایی دیگر شبیه‌سازی کند”.

در این میان، قرعه به نام کبد افتاد تا به عنوان “کارخانه جایگزین” سیستم ایمنی ایفای نقش کند. انتخاب کبد یک تصمیم استراتژیک و بسیار هوشمندانه بود؛ چرا که کبد حتی در سنین پیری نیز توانایی خیره‌کننده‌ای در تولید انبوه پروتئین‌ها دارد. از سوی دیگر، به دلیل ویژگی‌های فیزیولوژیک کبد، رساندن محموله‌های دارویی با نانوتکنولوژی به این عضو بسیار آسان‌تر از سایر اندام‌هاست. نکته کلیدی دیگر این است که تمام خون در گردش بدن از ایستگاه کبد عبور می‌کند. بنابراین، اگر کبد بتواند سیگنال‌های جوانساز را ترشح کند، این سیگنال‌ها به بهترین شکل ممکن در کل جریان خون پخش شده و به سلول‌های ایمنی در سراسر بدن می‌رسند. دانشمندان برای راه‌اندازی این خط تولید جدید، سه فاکتور کلیدی شامل DLL1، FLT-3 و IL-7 را انتخاب کردند؛ پروتئین‌هایی که در دوران جوانی توسط تیموس ترشح می‌شوند و به سلول‌های ایمنی فرمان “زنده بمان و قوی باش” صادر می‌کنند.

اینجاست که جادوی mRNA وارد میدان می‌شود. محققان این سه دستورالعمل ژنتیکی را درون نانوذرات لیپیدی (LNPs) بسته‌بندی کردند؛ این ذرات در واقع مثل نانو-کپسول‌های هوشمندی عمل می‌کنند که محموله حساس خود را مستقیماً به مقصد می‌رسانند. پس از تزریق این ذرات به خون، آن‌ها توسط سلول‌های کبد (هپاتوسیت‌ها) جذب می‌شوند. با ورود mRNA به سلول، کبد شروع به تولید پروتئین‌های جوانسازی می‌کند که پیش از این فقط در تیموس یک فرد جوان یافت می‌شد. در آزمایش‌های انجام شده بر روی موش‌های ۱۸ ماهه (که معادل بیولوژیکی انسان‌های ۵۰ تا ۶۰ ساله هستند)، نتایج خیره‌کننده بود. محققان با تجویز دوزهای منظم در طول چهار هفته، موفق شدند سطح این فاکتورها را در بدن ثابت نگه دارند. نتیجه این شد که جمعیت سلول‌های T در این موش‌های مسن، هم از نظر تعداد و هم از نظر قدرت عملکردی، به سطحی بازگشت که پیش از این فقط در دوران جوانی دیده شده بود.

یکی از درخشان‌ترین و امیدوارکننده‌ترین بخش‌های این پژوهش، تأثیر مستقیم این روش بر کارایی واکسن‌ها در سنین بالاست. ما می‌دانیم که افراد مسن به دلیل ضعف سیستم ایمنی، پاسخ بسیار ضعیفی به واکسن‌های آنفولانزا یا کووید می‌دهند. دانشمندان برای آزمایش این موضوع، موش‌های تحت درمان را با پروتئین اوآلبومین (یک آنتی‌ژن آزمایشی) واکسینه کردند. نتایج نشان داد که تعداد سلول‌های T سیتوتوکسیک (سلول‌های کشنده) که به طور ویژه هدف واکسن را شناسایی می‌کردند، در موش‌های درمان شده با mRNA نسبت به گروه کنترل، دقیقاً دو برابر شد. این دستاورد به این معناست که ما در آینده می‌توانیم با یک پیش‌درمان ساده، اثربخشی واکسیناسیون را در سالمندان به سطح جوانان برسانیم و از مرگ‌ومیرهای ناشی از بیماری‌های عفونی فصلی به شدت بکاهیم.

اما شگفتی‌ها به همین‌جا ختم نمی‌شود؛ این تکنولوژی جبهه جدیدی را در مبارزه با سرطان گشوده است. در یکی از حساس‌ترین آزمایش‌ها، محققان موش‌های مسن را با روش mRNA درمان کرده و سپس با استفاده از داروهای مهارکننده نقاط بازرسی (Checkpoint Inhibitors) به جنگ تومورها رفتند. این داروها در واقع ترمزهای سیستم ایمنی را آزاد می‌کنند تا به سلول‌های سرطانی حمله کنند، اما اگر “ارتش” سلول‌های T به اندازه کافی بزرگ و جوان نباشد، این داروها هم کارایی نخواهند داشت. نتایج نشان داد موش‌هایی که ترکیب درمان mRNA و ایمونوتراپی را دریافت کرده بودند، نرخ بقای بسیار بالاتر و طول عمر طولانی‌تری نسبت به سایرین داشتند. این هم‌افزایی ثابت کرد که برای شکست دادن سرطان در سنین بالا، ابتدا باید “زیرساخت‌های انسانی” سیستم ایمنی را نوسازی کرد.

نکته‌ای که این پروژه را از سایر روش‌های تهاجمی متمایز می‌کند، ایمنی و گذرا بودن آن است. برخلاف دستکاری‌های ژنتیکی دائمی که ممکن است خطرات پیش‌بینی نشده‌ای داشته باشند، پلتفرم mRNA عمر کوتاهی در بدن دارد و پس از انجام مأموریت خود، به طور طبیعی توسط بدن تجزیه می‌شود. این ویژگی به پزشکان اجازه می‌دهد تا کنترل دقیقی روی دوز و زمان درمان داشته باشند. میرکو فریدریش (Mirco Friedrich)، محقق اصلی این پروژه، تأکید می‌کند که هدف نهایی این تحقیقات، نه تنها طولانی کردن عمر، بلکه افزایش Healthspan یا همان “طول عمر در سلامت” است. هدف این است که انسان‌ها بتوانند بخش بزرگی از زندگی خود را بدون درگیری با تخت‌های بیمارستان و بیماری‌های مزمن سپری کنند.

در حال حاضر، دانشمندان قصد دارند این استراتژی را در مدل‌های حیوانی بزرگ‌تر و با فاکتورهای سیگنال‌دهی متنوع‌تر آزمایش کنند. همچنین بررسی تأثیر این روش بر تقویت سلول‌های B برای تولید پادتن‌های قوی‌تر در دستور کار قرار دارد. این پژوهش که با حمایت نهادهای بزرگی همچون مؤسسه هوارد هیوز به ثمر رسیده، پیامی روشن برای آینده بشر دارد: ما در حال گذار از طبابت سنتی به عصر پزشکی بازساختی و برنامه‌پذیر هستیم. ما در سایبرمگ بر این باوریم که این دستاورد علمی، دریچه‌ای است به سوی دنیایی که در آن هر فرد، فارغ از عددی که در شناسنامه‌اش ثبت شده، می‌تواند از موهبت یک بدن مقاوم و ارتشی شکست‌ناپذیر در برابر بیماری‌ها بهره‌مند باشد. آینده‌ای که در آن پیری دیگر به معنای پایان جوانی نیست، بلکه آغازی برای تجربه‌های جدید با سیستم ایمنی همواره جوان است. این مقاله تنها شروعی است بر پوشش گسترده ما از دنیای شگفت‌انگیز زیست‌فناوری؛ جایی که تکنولوژی و زیست‌شناسی در هم می‌آمیزند تا زندگی بشر را برای همیشه تغییر دهند.

جمع‌بندی : 

این پژوهش انقلابی، با هوشمندی تمام از «ضعف» غده تیموس به عنوان یک «فرصت» برای مهندسی کبد استفاده کرده است. دستاورد محققان در بازسازی ارتش سلول‌های T، نه تنها پاسخ به واکسن‌ها را دو برابر کرده، بلکه هم‌افزایی بی‌نظیری با درمان‌های سرطان نشان داده است. این یعنی ما در حال عبور از طبابت سنتی به سمت «برنامه‌نویسی بیولوژیک» هستیم؛ جایی که سن فقط یک عدد است.

———————————————————————————

• نکات کلیدی:

• شناسایی غده تیموس به عنوان گلوگاه اصلی ضعف سیستم ایمنی در پیری.

• استفاده از کبد به عنوان اندام جایگزین برای ترشح فاکتورهای رشد سلول‌های T.

• به‌کارگیری تکنولوژی mRNA برای انتقال دستورالعمل‌های بازسازی بدون تغییر دائمی در ژنتیک.

• تولید همزمان سه پروتئین حیاتی (DLL1, FLT-3, IL-7) توسط سلول‌های کبد.

• کشف پتانسیل بالای این روش در بهبود پاسخ سالمندان به واکسن‌های فصلی و درمان‌های ضد تومور.
  
  

• نکات تکمیلی:

• انتخاب کبد به دلیل عبور تمام جریان خون از آن و توانایی بالای پروتئین‌سازی انجام شده است.

• این روش در موش‌های ۱۸ ماهه (معادل انسان ۶۰ ساله) با موفقیت کامل آزمایش شده است.

• پایداری اثرات درمان با دوزهای منظم mRNA در طول زمان قابل مدیریت و کنترل است.

• نتیجه گیری:

دستاورد تیم فنگ ژانگ ثابت کرد که پیری سیستم ایمنی، نه یک بن‌بست بیولوژیک، بلکه چالشی مهندسی است که با کدهای درست (mRNA) قابل حل است. با بازگرداندن قدرت به «سربازان نخبۀ» بدن، ما در آستانه عصری هستیم که در آن بیماری‌های عفونی و سرطان، دیگر تهدیدات اجتناب‌ناپذیر دوران سالمندی نخواهند بود.

• پرسش‌های تحقیقاتی بیشتر:

• آیا تحریک مداوم کبد برای تولید این پروتئین‌ها ممکن است در درازمدت منجر به التهاب مزمن یا اختلال در عملکردهای طبیعی کبد شود؟

• این تکنولوژی چگونه می‌تواند در درمان بیماری‌های خودایمنی که در آن سیستم ایمنی «بیش‌فعال» است، تغییر کاربری دهد؟

• با توجه به موفقیت این روش در بازسازی سلول‌های T، آیا می‌توان پلتفرم مشابهی برای بازسازی سلول‌های B (تولیدکننده پادتن) نیز طراحی کرد؟

• سخن پایانی نویسنده :

همیشه وقتی به پدربزرگ‌ها و مادربزرگ‌هایمان نگاه می‌کنیم، بزرگترین ترس ما، آن لحظه‌ای است که بدنشان در برابر یک سرماخوردگی ساده یا یک تومور کوچک، دیگر توان ایستادگی ندارد. اما این مقاله به من یادآوری کرد که ما در «عصر کدها» زندگی می‌کنیم؛ جایی که زیست‌شناسی دیگر یک سرنوشتِ غیرقابل تغییر نیست. در ایران، با توجه به حرکت سریع جامعه به سمت میانسالی، دسترسی به چنین فناوری‌های «برنامه‌پذیری» مثل mRNA می‌تواند بار سنگینی را از دوش سیستم سلامت بردارد. تصور کنید روزی برسد که در خانه‌های بهداشت روستایی ما، یک تزریق ساده mRNA بتواند به اندازه ده سال زندگی باکیفیت به عمر عزیزانمان اضافه کند. این همان جایی است که علم، معنای واقعی انسانیت را پیدا می‌کند.

منبع : به گزارش  Sciencedaily 

 

در مجله سایبرلایف بخوانید